2020年ASCO大會雖然改為網(wǎng)絡(luò)在線舉行，但并沒有降低廣大醫(yī)務(wù)工作者學習交流醫(yī)學信息及新藥研發(fā)進展的熱情。中國生物醫(yī)藥公司作為全球新藥研發(fā)版圖中越來越重要的組成部分，在2020 ASCO大會上帶來了小分子靶向治療、免疫療法、ADC治療、細胞治療等領(lǐng)域的諸多令人印象深刻的進展。

基石藥業(yè)是近兩年在國內(nèi)快速崛起的生物醫(yī)藥企業(yè)，不僅以自主研發(fā)+license in雙輪驅(qū)動的方式打造了富有競爭力的腫瘤藥物產(chǎn)品管線，還在創(chuàng)立不滿3年時間成功IPO，躋身于國內(nèi)領(lǐng)先生物醫(yī)藥公司的隊伍。隨著產(chǎn)品臨床開發(fā)的穩(wěn)步推進，基石藥業(yè)正處于從研發(fā)階段向商業(yè)階段升級轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時期，因此其管線中核心產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)得到業(yè)內(nèi)越來越多的關(guān)注。

基石藥業(yè)產(chǎn)品管線

來源：基石藥業(yè)

在此次2020 ASCO大會上，基石藥業(yè)及其合作伙伴分享了CS1001(PD-L1單抗)、avapritinib(KIT PDGFRA抑制劑)、pralsetinib(RET抑制劑)等3款處于后期階段新藥的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，讓大家對基石藥業(yè)產(chǎn)品的未來商業(yè)化前景有了更進一步的認知。

CS1001：一線治療晚期非小細胞肺癌III期結(jié)果值得期待

CS1001由基石自主研發(fā)，是基于美國Ligand公司授權(quán)引進的OmniRat®轉(zhuǎn)基因動物平臺發(fā)現(xiàn)的一種全人源全長抗PD-L1單克隆抗體，是一種最接近人體天然IgG4的單抗藥物，相比同類藥物具有免疫原性及相關(guān)毒性風險更低的安全性優(yōu)勢。基石藥業(yè)在2020 ASCO大會上公布了CS1001-101研究的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)隊列Ib期研究的關(guān)鍵概念性驗證(POC)數(shù)據(jù)。

非鱗狀NSCLC隊列入組21例患者，截至2020年2月19日，有10例患者實現(xiàn)部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)為47.6%，中位無進展生存期(mPFS)為6.5個月，中位應(yīng)答持續(xù)時間(DoR)為8.7個月。

鱗狀NSCLC隊列入組20例患者，截至2020年2月19日，ORR達到了75%，中位PFS為8.4個月，中位DoR為6.4個月。

安全性方面，CS1001耐受性良好，未發(fā)生因CS1001治療相關(guān)不良事件導致患者退出的病例。截至2019年7月1日，非鱗狀NSCLC隊列藥物治療相關(guān)不良事件(TRAE)發(fā)生率為85.7%(18/21)，3級以上TRAE發(fā)生率28.6%(6/21)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)發(fā)生率為23.8%(5/21)，均為2級，其中天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高4例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高3例。鱗狀NSCLC患者隊列TRAE發(fā)生率90.0%(18/20)，3級以上TRAE發(fā)生率25%(5/20)。irAE發(fā)生率15%(3/20)，包括2級以下皮疹2例。

總體而言，CS1001在同時包含非鱗狀和鱗狀NSCLC的Ib期研究中顯示了出色的抗腫瘤活性和良好的安全性數(shù)據(jù)，特別是對于鱗狀NSCLC高達75% 的ORR幾乎是同類產(chǎn)品在I期階段的最好成績，也提示CS1001有望在樣本放大的III期研究中取得理想的療效數(shù)據(jù)。

基石藥業(yè)目前已經(jīng)完成了CS1001聯(lián)合含鉑化療 vs 安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期 NSCLC的III期研究的患者招募，入組480例患者，預(yù)計會在幾個月后公布主要研究結(jié)果。這是中國首個同時涵蓋鱗狀NSCLC和非鱗NSCLC兩種亞型患者的PD-1/PD-L1一線療法III期臨床研究，結(jié)果值得期待。

肺癌在全球和中國均是發(fā)病率和死亡率最高的癌種，中國2018年大約有77萬新增肺癌病例，69萬肺癌死亡病例。肺癌向來都是腫瘤藥市場的必爭之地，一線療法更是肺癌市場競爭的制高點。NSCLC(占肺癌的85%)中非鱗狀占大約70%，鱗狀占大約30%。基石藥業(yè)若能在完成III期研究后同時提交涵蓋鱗狀和非鱗NSCLC的上市申請，必將會在市場中處于有利的競爭地位。

Pralsetinib：攻克 RET陽性實體瘤利器

Pralsetinib是Blueprint Medicines 公司開發(fā)的一款高選擇性RET(rearranged during transfection)單一靶點抑制劑。基石藥業(yè)在2018年6月與Blueprint Medicines達成合作，引進了pralsetinib的大中華區(qū)開發(fā)權(quán)益。此前，Blueprint Medicines已經(jīng)向FDA和EMA提交了pralsetinib治療RET融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請。基石藥業(yè)于2019年8月完成了pralsetinib全球I期研究的中國地區(qū)首例患者給藥，預(yù)計2020年 第三季度在中國提交上市申請。

RET是位于10號染色體上的一個原癌基因，其編碼的RET蛋白是一種存在于細胞膜上的受體酪氨酸激酶。當生長因子與RET的胞外區(qū)域結(jié)合后，就會觸發(fā)一系列細胞內(nèi)的鏈式化學反應(yīng)，引起細胞的分裂、成熟并發(fā)揮相應(yīng)功能。RET融合陽性癌癥和RET突變陽性甲狀腺髓樣癌的腫瘤細胞分化和增殖高度依賴于RET蛋白的激活，這種依賴性通常也被稱為"致癌基因成癮"，因此RET陽性腫瘤對高選擇型的單靶點RET抑制劑非常敏感。RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌(占所有甲狀腺癌的85%左右)中的發(fā)生率為10%~20%。RET基因突變在甲狀腺髓樣癌中的發(fā)生率為60%左右。

Blueprint Medicines此次在2020 ASCO大會上公布的pralsetinib最新數(shù)據(jù)來自臨床緩解可評估分析集，包括116例RET基因融合陽性NSCLC患者、11例RET基因融合陽性甲狀腺癌患者、12例其他腫瘤類型的RET基因融合陽性患者。

截至2019年11月18日，80例既往接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者經(jīng)pralsetinib治療的ORR為61%(95%CI：50-72)，其中2例PR在數(shù)據(jù)截至日時待確認但在隨后得到了確認。5%的患者實現(xiàn)了經(jīng)確認的CR，14%的患者實現(xiàn)了靶病灶腫瘤的完全消退。26例未接受過系統(tǒng)治療的RET融合陽性患者經(jīng)pralsetinib治療的ORR為73%(95%CI：52-88)，CR為12%。

對于9例基線時存在可評估腦轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者，pralsetinib也顯示出了強勁而持久的顱內(nèi)抗腫瘤活性。9例患者均出現(xiàn)了CNS轉(zhuǎn)移病灶縮小，顱內(nèi)完全緩解的患者比例為33%(3/9),CNS出現(xiàn)緩解的患者未出現(xiàn)任何CNS進展事件，CNS緩解的中位 DOR尚未達到。截至數(shù)據(jù)截止日，存在可評估腦部轉(zhuǎn)移病灶的患者治療持續(xù)時間均長達12個月，基線時無CNS轉(zhuǎn)移的患者均未發(fā)現(xiàn)新的CNS轉(zhuǎn)移病灶。

總之，pralsetinib對RET融合陽性NSCLC患者中表現(xiàn)出了療效一致且優(yōu)異的臨床抗腫瘤活性，無論患者是否曾經(jīng)接受過治療，也無論患者的RET融合伴侶類型或是否已累及CNS。對于上述116例RET融合陽性NSCLC患者，實現(xiàn)緩解患者的中位DOR均未到達(95%CI：11個月~未達到)，DOR達到6個月的患者比例為86%。截至數(shù)據(jù)截止，已確認緩解的患者(包括所有CR的患者)有74%仍在治療中。

對于其它類型的RET融合陽性腫瘤患者，pralsetinib也均顯示出顯著的臨床活性。截至2020年2月13日，在11例RET融合陽性甲狀腺癌患者中(10例曾接受過全身治療)，經(jīng)確認的ORR為91%(95%CI：59-100)，疾病控制率為100%(95%CI： 72-100)，有70%的緩解患者仍在接受治療，治療持續(xù)時間目前長達22個月。在之前接受過全身治療的12例其他RET融合陽性腫瘤患者中，研究者評估的ORR為50%(95%CI：21?79)，其中有1例PR待確認。在所有可評估的胰腺癌(n = 3)和膽管癌(n = 2)患者中均觀察到不同程度的緩解，這些類型的腫瘤通常預(yù)后較差。

安全性方面，截至2019年11月18日，共有354例患者參加了ARROW臨床試驗，并以400 mg每日1次的起始劑量接受pralsetinib治療。Pralsetinib的整體安全性結(jié)果與先前報告的數(shù)據(jù)結(jié)果一致。Pralsetinib在各瘤種中均顯示出了良好的耐受性，TRAE多數(shù)為1/2級。研究者報告的最常見(≥15%)TRAE包括AST升高、貧血、ALT升高、便秘、高血壓和中性粒細胞減少癥。研究者報告的≥5%的3級或以上TRAE包括高血壓、中性粒細胞減少癥和貧血。只有4%的患者因為TRAE終止了pralsetinib治療。

目前對于RET融合突變腫瘤的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向選擇性不高，療效非常有限且毒性較大。由以上數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，pralsetinib不僅可以為RET陽性實體瘤患者帶來強勁而穩(wěn)定的療效，而且3級以上不良事件發(fā)生率低，生存獲益非常顯著。

Pralsetinib被FDA授予了治療經(jīng)含鉑化療后進展的RET融合NSCLC以及需要系統(tǒng)治療且沒有可替代治療方案的RET突變陽性甲狀腺髓樣癌的突破性療法資格，獲批之后將為這類患者提供一個新的治療選擇。雖然RET基因融合陽性患者在NSCLC中的占比遠不如EGFR突變高，但肺癌人群的龐大基數(shù)和RET單一靶點抑制劑的確切臨床獲益決定了RET抑制劑良好的市場潛力。

Avapritinib：打破晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者無藥可用窘境

Avapritinib是由Blueprint Medicines 公司開發(fā)的一款KIT/PDGFRA抑制劑，基石藥業(yè)在2018年6月與Blueprint Medicines達成合作，引進了avapritinib的大中華區(qū)開發(fā)權(quán)益。2020年1月9日，avapritinib被FDA批準上市，用于治療攜帶PDGFRA18外顯子突變(包括最常見的D842V 位點突變)的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性成人胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。4月23日，基石藥業(yè)在中國大陸提交了avapritinib的上市申請，用于治療攜帶PDGFRA 外顯子18突變(包括D842V突變)的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，以及四線治療不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者。

FDA批準avapritinib主要基于NAVIGATOR研究的數(shù)據(jù)。此次2020 ASCO大會上，基石藥業(yè)公布的是avapritinib在中國GIST患者中開展的橋接試驗結(jié)果。這項開放標簽、多中心、I/II 期臨床研究入組的是既往接受過伊馬替尼和1種以上其他酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)進展或?qū)藴手委煵荒褪芑驍y帶PDGFRAD842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，主要評估avapritinib的安全性、藥代動力學特征和抗腫瘤療效。

截至2019年12月25日，有12例中國GIST患者完成I期劑量爬坡研究，初步結(jié)果顯示：

· 不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期中國GIST患者對avapritinib 200mg和300mg具有良好的耐受性，未觀察到劑量限制性毒性。安全數(shù)據(jù)與之前公布的全球研究安全結(jié)果一致，無4-5級不良事件(AE)報告，無藥物相關(guān)的治療中止事件，最常見的3級TRAE為貧血(n=2);

· Avapritinib 吸收迅速，中位達峰時間 2.0-4.0小時，且在穩(wěn)態(tài)下暴露量隨劑量成比例增加。avapritinib的平均半衰期為42.2-44.4小時，支持每日一次給藥;

· Avapritinib在攜帶PDGFRA D842V 突變的中國GIST患者中初步顯示出了良好的抗腫瘤活性。截至2019年12月25日，3例攜帶D842V突變的患者中有2例實現(xiàn)了部分緩解，另外1例疾病穩(wěn)定。

以上研究數(shù)據(jù)初步證明avapritinib對攜帶 PDGFRA D842V 突變的中國患者具有明顯的抗腫瘤活性，支持在中國GIST患者中進一步開展avapritinib的臨床研究。基石藥業(yè)也基于avapritinib在中國患者橋接試驗中的安全性特征和 NAVIGATOR 研究的劑量選擇結(jié)果，最終確定將每日給藥一次，每次給藥300mg作為中國患者II期臨床研究的推薦劑量方案。

GIST是一種罕見腫瘤，美國每年約5000例新確診患者，中國每年約有3萬例新確診患者。GIST患者中大約80%存在KIT基因突變，大約8%存在PDGFRA D842V突變。中國GIST患者對當前上市的靶向療法均不敏感，缺少有效治療藥物，avapritinib是FDA批準的首個針對GIST 患者PDGFRA外顯子18突變的精準靶向治療藥物，也有望成為中國GIST患者的一種治療新選擇。特別是對于接受過3線以上治療的GIST患者，更是面臨無藥可用的局面。這類患者疾病進展快，生存期短，臨床需求未得到滿足，avapritinib將幫助打破這種臨床治療窘境。

結(jié)語

從實驗室走向市場，雄厚的研發(fā)實力和強大的商業(yè)化能力缺一不可。2019年8月，基石藥業(yè)全球研發(fā)總部及生產(chǎn)基地在蘇州工業(yè)園區(qū)正式落戶，設(shè)計產(chǎn)能為生物制藥26000L、小分子化學藥10億片的規(guī)模，目前項目已經(jīng)開工。同時，基石藥業(yè)已經(jīng)快速組建了一支商業(yè)化團隊，核心人員陣容強大，未來隨著產(chǎn)品的加速上市，商業(yè)化能力也將得到快速升級。

此外，基石藥業(yè)還在不斷探索更多的戰(zhàn)略合作，以實現(xiàn)藥物在中國市場的價值最大化。與一些企業(yè)的外部合作、商業(yè)開發(fā)屢遭障礙不同，基石藥業(yè)通過打造"合作產(chǎn)品+自有產(chǎn)品"雙輪驅(qū)動的模式，為全面商業(yè)化奠定了堅實基礎(chǔ)。

成功的商業(yè)化也離不開資本的支持，公司2019年在香港的IPO在當時的資本市場環(huán)境中創(chuàng)下多項紀錄，募集資金也成功推動了基石藥業(yè)業(yè)務(wù)能力的提升，將基石藥業(yè)帶上了一條快速發(fā)展的道路。

2020年將是基石藥業(yè)加速商業(yè)化轉(zhuǎn)型，成為領(lǐng)先的腫瘤精準免疫治療公司厚積薄發(fā)的一年，讓我們拭目以待!

免責聲明：市場有風險，選擇需謹慎!此文僅供參考，不作買賣依據(jù)。